Concepto

La galactosemia es una enfermedad caracterizada por la incapacidad de metabolizar la galactosa en glucosa. Ésto se debe a que el sujeto hereda un gen defectuoso de cada progenitor (enfermedad autosómica recesiva). La galactosa es un monosacárido obtenido principalmente de la hidrólisis de la lactosa contenida en la leche, aunque también puede estar presente en otros alimentos. La galactosa se absorbe en el intestino y principalmente se transforma en glucosa en el hígado.

Existe una deficiencia en la enzima galactosa-I-fostatasa uridil-transferasa, que es imprescindible para pasar de galactosa a glucosa. Normalmente cuando una persona consume un producto que contiene lactosa, el metabolismo degrada la lactosa en glucosa y galactosa. Una cantidad excesiva de galactosa en sangre causa la dicha galactosemia. Ésta se caracteriza por causar daños en el hígado, riñones y sistema nervioso central, entre otros sistemas.

Existe una forma de menos grave de galactosemia, que se debe a la deficiencia de galactocinasa, ésta por contra, se puede tratar a base de una dieta estrictica y no provoca daños hepáticos y/o neurológicos).

Tal y como se verá a continuación, hay varios tipos de galactosemia causadas por el déficit de distintas enzimas.

Es muy importante una detección precoz del problema, y además un buen tratamiento para superar esta enfermedad.

Genética

La Galactosemia sigue un patrón de herencia autosómico recesivo , eso quiere decir que para que el sujeto en cuestión presente la enfermedad, ha de presentar dos copias de un gen anormal.

Los padres son portadores sanos heterocigotos, éstos transmitirán la enfermedad a un 25% de los hijos, al haber heredado éste, el gen alterado de cada uno de sus progenitores. Otro 25% de los hijos no padecerá ni será portador de la enfermedad; y finalmente un 50% de los descendientes serán portadores asintomáticos. Así pues, una persona con un solo alelo, se dice que es “portador” pero no padece la enfermedad, sin embargo, éste puede pasar el gen anormal a sus descendientes, y éstos sí manifestarlo.

Los dos tipos de galactosemia más tratados son: la galactosemia clásica y la galactosemia Duarte. La galactosemia clásica se debe a que el individuo no sintetiza la enzima GALT por lo que éste no puede degradar la galactosa. En la galactosemia Duarte, por contra, sí se sintetiza la enzima GALT, pero de forma deficiente (Véase más adelante).

Generalmente los padres portadores asintomáticos tendrán un 25% de los hijos sanos, un 50% de los hijos portadores asintomáticos y un 25% de los hijos con galactosemia. Gene map locus: 9p13

Bioquímica

Durante la digestión de la lactosa, la enzima lactasa degrada la molécula en glucosa y galactosa. Los individuos que padecen galactosemia, tienen niveles muy bajos o ausencia completa de las enzimas necesarias para la posterior metabolización de la galactosa, lo que conlleva la acumulación de galactosa 1- fosfato en diversos tejidos. Esta acumulación genera niveles tóxicos de galactosa que, tal y como sucede en el tipo clásico de este trastorno, pueden provocar hepatomegalia (un aumento patológico del hígado), cirrosis, fallo renal, cataratas, daños cerebrales y, en mujeres, disfunción ovárica. El tratamiento de esta enfermedad es crucial puesto que la mortalidad en niños con galactosemia sin tratamiento es de un 75%.

Existen 3 formas de la enfermedad:

• Deficiencia de galactosa-1-fosfatouridil transferasa (galactosemia clásica, la forma más común y la más grave)
• Deficiencia de galactosa cinasa
• Deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasa

Metabolismo de la galactosa

Se realiza a través de la vía Leloir, la cual implica una serie de reacciones enzimáticas realizadas por diferentes enzimas. Si la galactosa no es metabolizada por la vía Leloir, explicada a continuación, puede metabolizarse por dos vías alternativas: En la primera la galactosa es reducida por una aldosa reductasa a galactitol (Reacción 6), mientras que en la segunda la galactosa es oxidada por una galactosa deshidrogenasa a galactonato (Reacción 7).

Vía de Leloir

La transformación de galactosa en glucosa se da a través de una serie de reacciones que conforman la vía de Leloir (Reacciones 1, 2, 8 y 10), para la que son necesarias tres enzimas: lagalactoquinasa (GALK) , la galactosa-1-P uridiltransferasa (GALT) y la UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE).² El papel biológico de estas enzimas es permitir la interconversión de grupos galactosil y glucosil.

Para convertir la galactosa en glucosa, previamente la enzima galactosa mutorotasa facilita la conversión de la β-D-galactosa en α-D-galactosa, la forma activa para la vía.

A continuación, tiene lugar la fosforilación de la galactosa mediante la enzima GALK, produciendo así galactosa-1-fosfato. Esta reacción consume una molécula de ATP.

En el siguiente paso, la enzima GALT convierte la galactosa 1-fosfato en UDP-galactosa usando UDP-glucosa como fuente de uridina difosfato (UDP).

Finalmente, la enzima GALE recicla la UDP-galactosa a UDP-glucosa para la posterior reacción de transferasa, donde se transferirá el grupo funcional y de la cual se liberará glucosa-1-fosfato.

Adicionalmente, la glucosa-1-fosfato es transformada en glucosa-6-fosfato y así puede entrar en la glicólisis para ser metabolizada y generar energía.

Degradación a galactitol

En pacientes con galactosemia, la acumulación de galactosa se convierte en el substrato de enzimas que catalizan la vía poliol del metabolismo de los carbohidratos. La primera reacción de esta vía es la reducción de aldosas a polialcoholes. Estudios recientes sugieren que la aldosa-reductasa es la enzima responsable del primer estadio de esta vía. Así pues, la aldosa-reductasa reduce la galactosa a su forma alcohólica, el galactitol. Sin embargo, el galactitol no es un substrato adecuado para la siguiente enzima, polio- deshidrogenasa, lo que provoca o bien la acumulación de galactitol en los tejidos del cuerpo (hígado y cerebro) o bien su excreción a través de la orina.

Oxidación a galactonato

Estudios recientes sugieren que la galactosa - deshidrogenasa es responsable de la conversión de la galactosa en galactonolactona, que después, espontanea o enzimáticamente, se convierte en galactonato. Así pues, la oxidación a galactonato se convierte en una alternativa de la metabolización de la galactosa, siendo la acumulación de galactonato menos perjudicial que la de galactitol.

Tipos

La metabolización de la galactosa para dar glucosa se da gracias a tres enzimas que construyen lo que conocemos como la vía de Leloir. Los tipos de galactosemia están asociados a las deficiencias de cada uno de los tres tipos de enzimas.

• Deficiencia de galactoquinasa (GALK). En este tipo de galactosemia la galactosa no puede ser fosforilada a galactosa 1-fosfato, por lo que se acumula en los tejidos y se metaboliza por las vías alternativas citadas anteriormente. Los genes mutados que codifican el enzima GALK se encuentran en los cromosomas 15 y 17. Su frecuencia estimada es de 1/150.000-1.000.000 de nacimientos. 

• Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE). La reacción que transforma la UDP-galactosa en UDP-glucosa y viceversa no se realiza. El gen mutado que codifica el enzima GALE se encuentra en el cromosoma 1. El gen mutado que codifica el enzima GALE se encuentra en el cromosoma 1.

• Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT). Es el tipo más común y grave. También se conoce con el nombre de Galactosemia clásica. En este tipo de galactosemia la galactosa 1-fosfato no puede ser convertida a glucosa 1-fosfato. Se produce acumulación en los tejidos de galactosa y galactosa 1-fosfato. El gen que codifica el enzima GALT se encuentra en el cromosoma 9. Su frecuencia estimada es de 1/40.000-60.000 nacimientos.

Síntomas

Los bebés con galactosemia pueden desarrollar síntomas en los primeros días de vida si consumen leche artificial o leche materna que contengan lactosa. Los síntomas pueden deberse a una infección grave en la sangre con la bacteria E. coli.

• Convulsiones
• Irritabilidad
• Letargo
• Alimentación deficiente (el bebé se niega a tomar fórmula que contenga leche)
• Poco aumento de peso
• Coloración amarillenta de la piel y de la esclerótica (ictericia)
• Vómitos

También podemos describir los síntomas dependiendo de cada una de las galactosemias:

• Deficiencia de galactoquinasa (GALK). Únicamente se presenta la formación de cataratas debido a la acumulación de galactitol en el cristalino. No hay afectación de hígado, riñones o cerebro. Aumento de galactosa y galactitol en plasma y galactosuria.
• Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE). Se pueden no mostrar síntomas o presentar síntomas parecidos a los de la galactosemia clásica. En ambos casos se produce una acumulación de UDP-Galactosa y Galactosa 1-fosfato.
• Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT). Se presentan letargo, rechazo al alimento y manifestaciones tóxicas generales, incluyendo vómitos y diarreas, pérdida de peso, ictericia, hepatomegalia, ascitis y la formación de cataratas entre otros debido a la acumulación de galactosa, galactitol y galactosa 1-fosfato en los tejidos. Aumento de galactosa y galactitol en plasma, galactosuria e hiperaminoaciduria

Diagnóstico

De manera rutinaria los bebés son examinados para ver si presentan galactosemia, se diagnostica la mayoría de los casos en la evaluación del recién nacido y si la familia del bebé tiene antecedentes de galactosemia, los médicos pueden comprobarlo antes del nacimiento tomando una muestra del líquido de alrededor del feto (amniocentesis) o de la placenta (prueba del vello coriónico o CVS).

La prueba de galactosemia es una prueba de sangre (del talón del bebé) o una análisis de orina que busca tres enzimas que son necesarias para metabolizar la galactosa en glucosa, azúcar que el cuerpo utiliza para producir energía. Una persona con galactosemia no tiene una de estas enzimas lo cual provoca altos niveles de galactosa en la sangre o en la orina. Es importante que los recién nacidos se sometan a pruebas de trastornos metabólicos sin demora ya que pueden presentar efectos graves, irreversibles o incluso morir en los primeros días de vida.

La galactosemia, también se puede detectar antes de cualquier ingestión de leche materna o fórmula que contenga galactosa. Casi todos los casos de galactosemia clásica pueden detectarse mediante las pruebas de detección sistemática del recién nacido, o NBS. Esta prueba no depende de la ingestión de proteínas o lactosa, y, por lo tanto, se identifica la enfermedad en la primera exploración a menos que el bebé se le haya transferido sangre. Es por eso que la muestra debe tomarse antes de la transfusión. La enzima puede dañarse si el análisis de la muestra se retrasa o es expuesto a altas temperaturas.

Complementariamente, se utilizan dos pruebas para detectar la presencia de la enfermedad:

• Prueba de Beutler: El recién nacido se somete a un cuidado con la inactivación por calor, transfusión o deficiencia de G6PD. La prueba se basa en detectar el nivel de enzimas del bebé, por lo tanto, la ingestión de leche materna u otro producto no afecta el resultado de esta parte de la NBS, y es por eso que la NBS es exacta para detectar galactosemia antes de cualquier ingestión de galactosa.

• Hill test: En esta prueba el bebé no incluye lactosa en su dieta.

De hecho, también se realiza una tercera prueba a todos los que han dado positivo, la llamada “prueba Florida”.

El diagnóstico se realiza por:

• Cuantificación de galactosa y galactitol en plasma.

• Cuantificación de galactosa 1-fosfato, galactitol, galactonato y actividad enzimática GALK (galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa), GALE y GALT en glóbulos rojos. Si estas enzimas faltan o no hay suficientes, no se puede transformar la galactosa en glucosa y se acumulan grandes cantidades en sangre.

• Deficiencia de la UDP-galactosa-4-epimerasa. Esta causa de galactosemia no es muy habitual y puede resultar sintomática y asintomática. Debe tenerse en cuenta en cualquier paciente con un resultado anormal de galactosa total en el cuerpo y cantidades normales de Gal-1-PUT.

• Presencia de sustancias reductoras en orina como la galactoquinasa, aunque se trata de un raro defecto que sólo se manifiesta si hay desarrollo de cataratas..

• Acumulación de líquido en el abdomen (ascitis).

• Tamaño superior del hígado u otros órganos afectados como el cerebro, los ojos y los riñones.

• Dificultad para crecer o aumentar de peso

Tratamiento

Las personas que padezcan esta afección deben evitar de por vida todos los tipos de leche, los productos que contengan leche (incluyendo la leche en polvo) y otros alimentos que contengan galactosa. Es esencial leer las etiquetas de los alimentos y ser un consumidor informado.

Los bebés pueden ser alimentados con:

• Leches maternizadas (fórmulas) a base de soya (soja)
• Fórmula a base de carne o Nutramigen (una fórmula a base de hidrolizado de proteína)
• Otras leches maternizadas libres de lactosa

Se recomiendan ciertos suplementos de calcio.

La ingesta media normal diaria de galactosa es de unos 6.500mg mientras que en pacientes con galactosemia clásica se recomienda una dieta restrictiva que contiene aproximadamente unos 40mg de galactosa. No se sabe exactamente que cantidad de galactosa pueden ingerir los enfermos de galactosemia por eso debe procurarse una ingesta mínima sin que en ningún caso se superen los 125mg diarios. La fuente principal de galactosa de la dieta es la lactosa procedente casi exclusivamente de la leche de mamíferos y de derivados lácteos, aunque también hay lactosa en excipientes y gran variedad de productos manufacturados y industriales. En los recién nacidos con galactosemia clásica se debe suprimir la lactancia materna. Se recomienda la administración de leche con proteínas a base de soja. Con la introducción de la alimentación complementaria es algo más complicado mantener una dieta absolutamente lbre de galactosa, debido a las dificultades para determinar el contenido real de galactosa libre o ligada de los alimentos. La dieta de los pacientes con galactosemia tiene como objetivo añadir la menor cantidad posible de galactosa externa (exógena) a la que ya genera el propio organismo (síntesis endógeno).Con este fin se dividen los alimentos en 3 grupos:

• Alimentos que casi no poseen galactosa (<5mg/100gr)
• Alimentos que deben ser utilizados bajo control (5mg-20mg/100gr): fórmulas de soja con harina de soja, calabaza, col de Bruselas, pimientos, puerro, tomate, cacao, levadura, pipas de girasol, sandía, kiwi…
• Alimentos prohibido por su alto contenido en galactosa (>20mg/100gr): Leche y cualquier derivado lácteo, vísceras, guisantes, dátiles, higos secos, pasas…

Aparte de la dieta se tiene que tiene en cuenta dos tratamientos complementarios. El primero es el suplemento de calcio porqué es habitual que la dieta para niños galactósemicos no asegure las cantidades necesarias de calcio. Las mujeres con déficit de GALT (galactosemia clásica) pueden necesitar tratamiento hormonal para las deficiencias ováricas.

En los 3 tipos de galactosemias es necesario un control del tratamiento y un control general de la evolución de los pacientes. En cada casa dependiendo de las características propias de cada una de las 3 deficiencias y de las necesidades individuales. Dada la magnitud de las complicaciones y del tratamiento a seguir, dichos controles son más exhaustivos y frecuentes en el caso de la deficiencia GALT (galactosemia clásica).

Referencias

1. Perry, A. Frey (March 1996). «The Leloir pathway: a mechanistic imperative for three enzymes to change the stereochemical configuration of a single carbon in galactose». The FASEB Journal vol. 10 (4):  pp. 461-470. PMID 8647345. Consultado el 25 de noviembre de 2012.
2. ↑ Holden, Hazel M.; Ivan Rayment and James B. Thoden (15 de agosto de 2003). «Structure and Function of Enzymes of the Leloir Pathway for Galactose Metabolism». The Journal of Biological Chemistry Vol. 278 (45):  pp. 43885–43888. doi:10.1074. Consultado el 25 de noviembre de 2012.
3. ↑ «GALK1» (en inglés) (19 de noviembre de 2012). Consultado el 25 de noviembre de 2012.
4. ↑ Diagnóstico y tratamiento de enfermedades metabólicas. Moreno, B. 1ª edición. 1997 Editorial Díaz de Santos S.A. ISBN 978-84-7978-303-7.
5. ↑ «GALE» (en inglés) (19 de noviembre de 2012). Consultado el 25 de noviembre de 2012.
6. ↑ «GALT» (en inglés) (19 de noviembre de 2012). Consultado el 25 de noviembre de 2012.
7. ↑ «Florida Health Finder».
8. ↑ «complicaciones neurológicas de la galactosemia clásica».
9.